Национальный Фармацевтический журнал

В РОССИИ ОДОБРЕН НОВЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РЕЦИДИВИРУЮЩЕЙ ИЛИ РЕФРАКТЕРНОЙ ДИФФУЗНОЙ B-КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМЫ

В РОССИИ ОДОБРЕН НОВЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РЕЦИДИВИРУЮЩЕЙ ИЛИ РЕФРАКТЕРНОЙ ДИФФУЗНОЙ B-КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМЫ

Министерство здравоохранения РФ одобрило лекарственный препарат полатузумаб ведотин (торговое наименование Полайви®) компании «Рош» для применения в комбинации со стандартной терапией бендамустином и ритуксимабом (комбинация BR) у взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной (р/р) диффузной B-крупноклеточной лимфомой (ДBКЛ), которым не показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Регистрационное удостоверение выдано 24 ноября, информация об этом опубликована сегодня на портале Государственного реестра лекарственных средств.

Полатузумаб ведотин выпускается в форме лиофилизата для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 140 мг. Ожидается, что первые партии препарата поступят в гражданское обращение в России в первом полугодии 2021 года.

Механизм действия

Полатузумаб ведотин — это первый в своем классе конъюгат антитела к CD79b, который расположен на поверхности В-клеток, и химиотерапевтического препарата, разработанный с использованием технологии компании Seattle Genetics. Моноклональное антитело связывается с CD79b на опухолевой В-клетке и инициирует внедрение в нее химиотерапевтического препарата — монометилауристатина Е (ММАЕ).

В клиническом исследовании полатузумаба ведотина участвовали 80 пациентов с рецидивом или рефрактерной ДBКЛ, которым не показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, и которые получили ранее как минимум одну линию терапии. Применение полатузумаба ведотина в комбинации с BR позволило в 2,5 раза увеличить выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость по сравнению со стандартной терапией BR.

Почему это важно?

Диффузная B-крупноклеточной лимфома (ДBКЛ) — агрессивное онкогематологическое заболевание, развивающееся из B-лимфоцитов — клеток иммунной системы. Опухоль быстро поражает лимфатические узлы и может также поражать костный мозг, селезенку, печень и другие органы.

Ежегодно в России диагностируется более 3 тысяч случаев ДBКЛ [1]. Заболевание может встречаться у людей всех возрастов, но в большинстве случаев у пациентов старшей возрастной группы. Средний возраст пациента на момент постановки диагноза в мире — 63 года.

Заболевание в первой линии поддается лечению у 70% пациентов, но в 30% случаев регистрируются неудачи терапии (рефрактерность, стабилизация или прогрессия заболевания) [2]. Врач может назначить, в зависимости от возраста и сопутствующих заболеваний пациента, схемы второй линии терапии, включающие различные комбинации химиотерапевтических препаратов с или без ритуксимаба. Но у большинства пациентов эта терапия оказывается неэффективной, и заболевание вновь рецидивирует в течение полугода.

Статус регистрации в мире

По состоянию на 1 декабря полатузумаб ведотин разрешен к применению более чем в 20 странах мира, включая США и страны Европы.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило полатузумаб ведотин в июне 2019 года по ускоренной процедуре [3]. Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) выдало условное разрешение на применение препарата в январе 2020 года [4].

Ранее препарат также получил статус «прорыв в терапии» от FDA и был включен в программу EMA по приоритетным препаратам PRIME (PRIority MEdicines).

Цитаты 

Ирина Владимировна Поддубная, академик РАН, заслуженный деятель образования РФ, д.м.н, профессор, зав. кафедры онкологии и паллиативной медицины им. А. И. Савицкого ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава, проректор по учебной работе и международному сотрудничеству ФГБОУ ДПО «Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования» Минздрава России: «Поиск эффективных опций терапии рефрактерной или рецидивирующей диффузной В-крупноклеточной лимфомы является острой необходимостью. Если случается рецидив заболевания или развивается рефрактерность к первой линии терапии, медиана выживаемости таких пациентов без лечения составляет 3-4 месяца, а если мы используем различные режимы химиотерапии второй линии — не более 7 месяцев. Перед врачами стоит чрезвычайно трудная задача, в силу того, что заболевание ведет себя очень агрессивно, и время является критическим фактором в лечении пациентов».

Екатерина Фадеева, медицинский директор «Рош»: «Для пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой, которым не помогла первая линия терапии, прогноз является неутешительным, а возможности медицины оказываются очень ограниченными. Мы часто слышим, как у врачей опускаются руки, когда они сталкиваются с рецидивом или рефрактерным течением заболевания. И для нас особый повод для гордости, что теперь, с регистрацией в России полатузумаба ведотина, у специалистов здравоохранения появляется новый вариант лечения».

Конъюгаты антитело-препарат

Конъюгаты антитело-препарат сочетают в себе моноклональное антитело и цитотоксический агент, который обладает выраженным противоопухолевым действием, но также и высокой токсичностью, которая не позволяет применять его в монорежиме. В отличие от традиционной химиотерапии, действующей неизбирательно и поражающей, в том числе, здоровые клетки, что обусловливает ее высокую токсичность, конъюгаты антитело-препарат нацелены на конкретные клетки, идентифицируемые конкретной молекулярной мишенью.

Моноклональное антитело связывается со специфическими белками, входящими в состав рецептора на поверхности опухолевых клеток, и запускает процесс внедрения в них токсина. Благодаря такому процессу достигается максимальная гибель опухолевых клеток, в то время как воздействие на нормальные клетки сводится к минимуму [5].

FDA зарегистрировано девять конъюгатов антитело-препарат, которые применяются в лечении различных типов злокачественных новообразований [6]. Из них четыре одобрены для применения в России, в том числе два — производства компании «Рош» [7]. Более 100 конъюгатов антитело-препарат находятся на стадии разработки [8].

Диффузная В-крупноклеточная лимфома

Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома (ДВКЛ) является наиболее распространенным вариантом лимфопролиферативных заболеваний взрослых. Примерно 150 тысяч новых случаев с диагнозом ДВКЛ выявляется во всем мире каждый год [9]. В Российской Федерации на долю ДВКЛ приходится примерно 30-40% (56% по данным регистра Российского общества онкогематологов в период с 2014 по 2017 гг.) от всех неходжкинских лимфом [10-11]. При этом в 71% случаев диагностируются распространенные стадии заболевания (III-IV стадия) [12]. Заболеваемость составляет в среднем 4-5 на 100 000 населения [13]. В возрасте до 18 лет частота этого варианта В-клеточной опухоли не превышает 10%, при этом число больных драматически увеличивается в возрасте после 50 лет [14]. По данным регистра Российского общества онкогематологов адекватную терапию получают только 84,5% пациентов [15]. Чаще всего у этой категории больных (независимо от морфологического варианта, иммуногистохимического профиля и клинического подтипа опухоли) применяется режим R-CHOP (6-8 циклов). Но результаты R-CHOP, в целом, остаются неудовлетворительными – примерно в 30% случаев регистрируются неудачи терапии (рефрактерность, стабилизация) и еще в 13% прогрессия заболевания [16]. И все попытки улучшить режим R-CHOP в широкой популяции ДВКЛ до настоящего времени не увенчались успехом [17-18].

После первого рецидива ДВКЛ лечение пациентов строится в зависимости от того, возможно ли пациенту провести трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) или нет. В реальной клинической практике нашей страны число пациентов, которым было показано выполнение высокодозной химиотерапии с последующей аутоТГСК, составило 17%, но получили данную опцию терапии не более 7% [19].

По результатам зарубежных наблюдений, только 30% пациентов отвечают на терапию спасения (salvage-терапию) и могут в последующем подвергнуться высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) [20]. Даже среди пациентов, кто ответил на salvage-терапию с дальнейшей аутоТГСК, примерно у 50% развивается рецидив заболевания [21]. В целом пациенты с рецидивом и рефрактерной ДВКЛ имеют ограниченные варианты лечения и плохой прогноз с медианой общей выживаемости около 6 месяцев [22].

Клиническое исследование полатузумаба ведотина

GO29365 — международное исследование фазы Ib/II по оценке безопасности, переносимости и активности полатузумаба ведотина в комбинации с препаратами ритуксимаб или обинутузумаб и бендамустин при рецидивирующей или рефрактерной (р/р) фолликулярной лимфоме или диффузной В-крупноклеточной лимфоме. Пациенты, подходящие для включения в исследование, не являлись кандидатами для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток на момент включения. В исследовании фазы II 80 пациентов с р/р ДBКЛ, ранее уже получивших интенсивное лечение, были рандомизированы для получения комбинации бендамустин плюс ритуксимаб (BR), или BR в комбинации с полатузумабом ведотином в течение фиксированного интервала времени — шести циклов длительностью 21 день каждый. До участия в исследовании пациенты получили в среднем две линии терапии (от 1 до 7 в группе с полатузумабом ведотином, от 1 до 5 в группе BR). Первичной конечной точкой был полный ответ (ПО) на момент завершения лечения по результатам позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) по оценке независимого наблюдательного комитета (ННК). Остальные ключевые конечные точки включали частоту объективного ответа (ЧОО: полный и частичный ответ) по оценке исследователей и наилучший объективный ответ по окончанию лечения по оценке исследователей и ННК. Конечные точки включали в себя длительность ответа, выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), бессобытийную выживаемость и общую выживаемость.

Результаты исследования показали, что 40% участников, получавших комбинацию полатузумаба ведотина с BR, достигли полного ответа (n=16/40; 95% CI: 25-57), так что на момент оценки заболевание у них не обнаруживалось, по сравнению с 18% пациентов в группе, где применялась только комбинация BR (n=7/40; 95% CI: 7-33). Показатели частоты полного ответа оценивались независимым наблюдательным комитетом. Исследование также показало, что 45% пациентов, получавших комбинацию полатузумаба ведотина с BR, достигли объективного ответа на конец лечения (n=18/40; 95% CI: 29-62), по сравнению с 18% пациентов, получавших только BR (n=7/40; 95% CI: 733). Из тех, кто получал полатузумаб ведотин плюс BR и достиг полного или частичного ответа, у 64% (n=16/25) длительность ответа (ДО) составила не менее шести месяцев по сравнению с 30% (n=3/10) пациентов, получавших только BR. Выживаемость без прогрессирования у пациентов, получавших комбинацию полатузумаба ведотина была в 2,5 раза выше по сравнению с группой сравнения (9,4 мес. по сравнению с 3,7 мес., соответственно. Риск прогрессирования заболевания или смерти был на 64% ниже в группе терапии полатузумаб ведотин + BR по сравнению с BR (ННК: ОР=0,36; 95% ДИ, 0,21-0,63; p=0.001). Медиана общей выживаемости в в группе терапии полатузумаб ведотин + BR составила 12,4 мес. по сравнению с 4,7 мес. в группе терапии BR. Риск смерти в группе пациентов терапии полатузумаб ведотин+ BR был на 58% ниже по сравнению с терапией BR (ОР= 0.42; 95% ДИ, 0.24 - 0.75, p= 0.002). Кроме того, у 48% (n=12/25) пациентов в группе полатузумаб ведотин + BR показатель длительности ответа составил не менее года, по сравнению с 20% (n=2/10) пациентов с таким же результатом из тех, кто получал только BR.

Анализ подгрупп продемонстрировал превосходство в выживаемости пациентов, получавших режим полатузумаб ведотин плюс BR во всех исследованных клинических и биологических подгруппах: выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость пациентов на режиме терапии полатузумаб ведотин плюс BR была значительно выше чем в группе терапии BR независимо от клеточного происхождения опухоли, наличия двойной экспрессии опухоли, рефрактерного статуса и количества предшествующих линий терапии.

Нежелательные явления, наблюдавшиеся не менее чем у 20% пациентов, и при этом, как минимум, на 5% чаще у пациентов в группе полатузумаба ведотина плюс BR по сравнению с BR, включали низкий уровень лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов, онемение, покалывание или боль в руках и ногах, диарею, лихорадку, снижение аппетита и пневмонию.

Комбинация полатузумаба ведотина с BR демонстрирует длительный контроль заболевания для объединенной популяции, включенных в анализ безопасности и рандомизированных пациентов: 2-летний показатель ВБП составляет 31.4%. При этом 22% пациентов в группе полатузумаб ведотин + BR (3 из Ib фазы и 7 II фазы) остаются в полной ремиссии на период последнего наблюдения — продолжительность ответа >20 месяцев.

В настоящее время полатузумаб ведотин изучается в широкой программе клинических исследований, в т.ч. в 1-й линии терапии ДBКЛ.


Источник:

Компания «Рош»
«Рош» (Базель, Швейцария) — глобальная инновационная компания в области фармацевтики и диагностики, которая использует передовую науку, чтобы улучшить жизни людей. В 2019 году инвестиции компании в исследования и разработки составили 11,7 млрд швейцарских франков. «Рош» является одним из крупнейших разработчиков и производителей биотехнологических лекарственных препаратов для лечения онкологических, аутоиммунных, инфекционных и неврологических заболеваний. Компания также является одним из лидеров в области диагностики in vitro и гистологической диагностики онкологических заболеваний, а также пионером в области самоконтроля сахарного диабета. Объединение фармацевтического и диагностического подразделений позволяет «Рош» быть одним из лидеров в области персонализированной медицины. АО «Рош-Москва» представляет в России фармацевтическое подразделение компании. Работая со всеми заинтересованными сторонами, мы стремимся улучшить доступ российских пациентов к инновационным технологиям в лечении заболеваний. 27 препаратов компании входят в перечень ЖНВЛП. «Рош» вносит долгосрочный вклад в развитие медицины, науки, общественного здравоохранения и фармацевтической промышленности в России. Подробнее на www.roche.ru.
Все товарные знаки, используемые или упомянутые в этом сообщении, защищены законом.
Ссылки
[1] Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. (ред.) Злокачественные новообразования в России в 2018 г. (заболеваемость и смертность). М., МНИОИ им. П.А. Герцена-филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019 г.
[2] Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. (ред.) Злокачественные новообразования в России в 2017 г. (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2018.
[3] FDA approves first chemoimmunotherapy regimen for patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-chemoimmunotherapy -regimen-patients-relapsed-or-refractory-diffuse-large-b-cell.
[4] https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/polivy.
[5] ADC Review. What are antibody-drug conjugates? https://adcreview.com/adc-university/adcs-101/antibody-drug-conjugates-adcs/.
[6] https://www.adcreview.com/resources-for-for-clinicians/
[7] https://grls.rosminzdrav.ru/
[8] ADC Review. What are antibody-drug conjugates? https://www.adcreview.com/the-review/what-are-antibody-drug-conjugates/
[9] GLOBOCAN 2018: Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2018. [Internet; cited December 2019]. Available from: http://globocan.iarc.fr.
[10] Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под руководством профессора И.В. Поддубной, профессора В.Г. Савченко. М., 2018. – 355 с.
[11] Бабичева Л.Г. «ДВКЛ: данные российского регистра», Совет экспертов ЮФО, 17.10.2020 г.
[12] Там же.
[13] Поддубная И.В. Онкогематология (современные аспекты): Руководство для врачей. М.: Media Medica, 2005. 88 с.
[14] Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под руководством профессора И.В. Поддубной, профессора В.Г. Савченко. М., 2018. – 355 с.
[15] Бабичева Л.Г. «ДВКЛ: данные российского регистра», Совет экспертов ЮФО, 17.10.2020 г.
[16] Там же.
[17] Vitolo U, et al. Obinutuzumab or Rituximab Plus Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone in Previously Untreated DLBCL. J Clin Oncol 2017; 35:3529–37.
[18] Vitolo U, et al. ROBUST: First report of phase III randomized study of lenalidomide/R-CHOP vs placebo/R-CHOP in previously untreated ABC-type diffuse large B-cell lymphoma. Hematological Oncology, Supplement, 15th ICML congress 2019, Volume 37, Issue S2; 36-37.
[19] Капланов К.Д., Волков Н.П., Клиточенко Т.Ю. и др. Результаты анализа регионального регистра пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой: факторы риска и проблемы иммунохимиотерапии. Клиническая онкогематология. 2019;12(2):154–64.
[20] Nagle SJ, Woo K, Schuster SJ, et al. Outcomes of patients with relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma with progression of lymphoma after autologous stem cell transplantation in the rituximab era. Am J Hematol. 2013;88(10):890–4.
[21] Hervé Tilly, Relapsed/refractory disease – a continued area of unmet medical need, Roche–sponsored Updates-in-Hematology meeting at 25th Congress of the European Hematology Association (EHA2020) «Personalised Healthcare perspectives and approaches in non-Hodgkin's lymphoma», June 13, 2020.
[22] Crump M, Neelapu SS, Farooq U, et al. Outcomes in refractory diffuse large B-cell lymphoma: results from the international SCHOLAR-1 study. Blood. 2017;130(16):1800–8.