Национальный Фармацевтический журнал

В исследовании III фазы ASCEND через три года терапии акалабрутиниб снизил риск прогрессирования заболевания или смерти от хронического лимфоцитарного лейкоза на 71% по сравнению с режимами по выбору исследователя

В исследовании III фазы ASCEND через три года терапии акалабрутиниб снизил риск прогрессирования заболевания или смерти от хронического лимфоцитарного лейкоза на 71% по сравнению с режимами по выбору исследователя

Данные прямого сравнительного исследования ELEVATE-RR, представленные на  конгрессе ASH, показали, что у пациентов, получавших ибрутиниб, частота нежелательных явлений любой степени тяжести была на 37% выше, чем у пациентов, получавших акалабрутиниб

Обновленные результаты исследования III фазы ASCEND показали, что препарат акалабрутиниб производства компании «АстраЗенека» обеспечивал статистически значимое преимущество в отношении выживаемости без прогрессирования (ВБП) через три года терапии по сравнению с лечением по выбору исследователя — ритуксимаб с иделалисибом* (ИдР) или бендамустином (БР) — у взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом (Р/Р ХЛЛ), наиболее распространенным типом лейкоза у взрослых.

Эти данные, представленные на 63-м ежегодном конгрессе ASH, продемонстрировали, что акалабрутиниб снижает риск прогрессирования заболевания или смерти на 71% по сравнению с ИдР/БР по оценке исследователей через три года терапии (на основе отношения рисков [ОР] 0,29; 95% доверительный интервал [ДИ]: 0,21–0,41; p < 0,0001).

Безопасность и переносимость препарата акалабрутиниб соответствовали ранее полученным данным, новых сигналов по безопасности выявлено не было.

На данном конгрессе также был представлен  дополнительный анализ безопасности в рамках исследования III фазы ELEVATE-RR: характеристики нежелательных явлений (НЯ), связанных с лечением ингибиторами тирозинкиназы Брутона (ТКБ), препаратами акалабрутиниб и ибрутиниб. В целом у пациентов, получавших ибрутиниб, частота НЯ любой степени тяжести была на 37% выше, чем у пациентов, получавших акалабрутиниб.

При оценке фибрилляции/трепетания предсердий любой степени, ключевой вторичной конечной точки в исследовании ELEVATE-RR, медиана времени до начала НЯ была больше при применении препарата акалабрутиниб по сравнению с ибрутинибом (28,8 и 16,0 месяцев),  кумулятивная частота была ниже при применении акалабрутиниба во всех временных точках от шести месяцев до двух лет.

Кроме того, исследование III фазы ELEVATE-RR показало, что частота фибрилляции/трепетания предсердий любой степени была ниже при применении препарата акалабрутиниб в подгруппах, разделенных по возрасту и количеству линий предшествующей терапии, а также среди пациентов, не имевших в анамнезе сердечных осложнений. Фибрилляция предсердий — это нарушение ритма сердца, которое повышает риск инсульта, сердечной недостаточности и других кардиологических осложнений.

Старший вице-президент по исследованиям и разработкам в области гематологии компании «АстраЗенека» Анас Юнес заявил: «Новые данные долгосрочного исследования подтверждают, что акалабрутиниб является предпочтительным методом лечения при наиболее распространенном типе лейкоза у взрослых пациентов и обладает более благоприятным профилем безопасности, чем используемые в настоящее время виды стандартной терапии. Совокупность данных исследований ASCEND и ELEVATE-RR подтверждает пользу, которую этот препарат может принести пациентам с хроническим лимфоцитарным лейкозом».

* По состоянию на 21 декабря 2021 г. лекарственный препарат МНН Иделалисиб не зарегистрирован на территории Российской Федерации в качестве лекарственного препарата для медицинского применения. Иделалисиб использовался при проведении регистрационного клинического исследования ASCEND, в связи с чем информация об иделалисибе предоставляется  исключительно в целях точного и полного отражения результатов указанного исследования

О компании «АстраЗенека»
«АстраЗенека» является международной научно-ориентированной биофармацевтической компанией, нацеленной на исследование, разработку и вывод на рынок рецептурных препаратов преимущественно в таких терапевтических областях, как онкология, кардиология, нефрология, метаболизм, респираторные и аутоиммунные заболевания. Компания «АстраЗенека», базирующаяся в Кембридже (Великобритания), представлена более чем в 100 странах мира, а ее инновационные препараты используют миллионы пациентов во всем мире. Посетить веб-сайт компании можно по адресу: https://www.astrazeneca.ru/  

 

Приложение

ASCEND: данные трехлетнего наблюдения по применению акалабрутиниба при рецидивирующем или рефрактерном ХЛЛ (Абстракт  № 393)

ASCEND — это международное рандомизированное многоцентровое открытое исследование III фазы, в котором оценивалась эффективность и безопасность акалабрутиниба (100 мг два раза в день до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности) по сравнению с терапией по выбору исследователя ИдР или БР у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ХЛЛ. ASCEND — первое рандомизированное исследование, в котором напрямую сравнивали ингибитор ТКБ, применяемый в качестве монотерапии, со стандартной иммунохимиотерапией или комбинированной терапией с применением иделалисиба и ритуксимаба.

Краткий обзор результатов исследования ASCEND

Оценка эффективности Монотерапия акалабрутинибом

Медиана периода последующего наблюдения 36,0 месяцев

 

ИдР/БР

Медиана периода последующего наблюдения 35,2 месяца

Отдельные оценки при терапии ИдР и БР
(N = 155) (N = 155) ИдР (N = 119) БР (N = 36)
ВБП*    
ОР (95 % ДИ) 0,29 (0,21; 0,41) 0,31
(0,22; 0,43)
0,25
(0,16; 0,40)
p-значение p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001
Медиана ВБП, месяцы Н/Д 16,8 16,2 18,6
Расчетная ВБП через 36 месяцев, % 63 21
ОВ
ОР (95 % ДИ) 0,69 (0,43; 1,10)
p-значение p = 0,1184
Медиана ОВ, месяцы Н/Д Н/Д
Расчетная ОВ через 36 месяцев, % 80 73
ЧОО*        
ЧОО, % 83 85
ЧОО по оценке исследователя, вкл. ЧО с лимфоцитозом, % 92 88

ДИ — доверительный интервал; Н/Д — не достигнуто; ОВ — общая выживаемость; ЧОО — частота объективного ответа

* По оценке исследователя

НЯ привели к отмене лечения у 21% пациентов, получавших акалабрутиниб, 65% пациентов, получавших ИдР, и 17%, получавших БР. Явления, представляющие клинический интерес, при применении акалабрутиниба по сравнению с препаратами сравнения включали фибрилляцию/трепетание предсердий (любой степени, 6% и 3% соответственно), артериальную гипертензию (любой степени, 7% и 4%), серьезное кровотечение (любой степени, 3% в обеих группах), инфекции (≥ 3 степени, 25% и 27% соответственно) и вторые первичные злокачественные новообразования, за исключением немеланомного рака кожи (любой степени, 7% и 3% соответственно). Серьезные НЯ (любой степени) наблюдались у 38% пациентов, получавших акалабрутиниб, 63% пациентов, получавших ИдР, и 26% пациентов, получавших БР.

ELEVATE-RR: дополнительный анализ безопасности акалабрутиниба по сравнению с ибрутинибом при рецидивирующем или рефрактерном ХЛЛ (Абстракт № 3721)

Результаты исследования III фазы ELEVATE-RR впервые были представлены 7 июня 2021 года на ежегодном конгрессе Американского общества клинической онкологии (ASCO) и опубликованы 26 июля 2021 года в журнале Journal of Clinical Oncology.

Дополнительный анализ  по безопасности проведен для описания НЯ, связанных с применением ингибиторов ТКБ, с использованием показателей частоты, продолжительности и объема применения лекарственного средства (в отличие от только частоты возникновения). Медиана продолжительности лечения составила 38,3 месяца в группе акалабрутиниба и 35,5 месяцев в группе ибрутиниба.

При оценке артериальной гипертензии любой степени медиана времени до ее развития была сопоставимой между группами акалабрутиниба и ибрутиниба (8,1 месяца и 7,0 месяца), но совокупная частота была ниже при применении акалабрутиниба через 6 месяцев (5% и 12%), 12 месяцев (6% и 16%), 18 месяцев (8% и 20%) и 24 месяца
(8% и 23%).

Артериальная гипертензия также реже возникала при использовании акалабрутиниба по сравнению с ибрутинибом в подгруппах, разделенных по возрасту и количеству линий предшествующей терапии, и среди пациентов без артериальной гипертензии в анамнезе.

Среди сердечно-сосудистых НЯ, представляющих клинический интерес, частота фибрилляции/трепетания предсердий любой степени, артериальной гипертензии и кровотечений была статистически выше при применении ибрутиниба по сравнению с акалабрутинибом, причем выше была и частота, скорректированная по длительности воздействия (в 2,0, 2,8 и 1,6 раза соответственно), и время до развития события, скорректированное по длительности воздействия (в 2,8, 3,7 и 1,8 раза)3.

ХЛЛ

ХЛЛ — самая распространённая форма лейкоза у взрослых; по оценкам, в 2017 году в мире зарегистрировали 114 000 новых случаев заболевания. Ожидается, что число людей с ХЛЛ будет расти по мере совершенствования методов лечения и увеличения срока жизни пациентов с этим заболеванием.

При ХЛЛ слишком много стволовых клеток крови в костном мозге развиваются в атипичные лимфоциты, и эти атипичные клетки не справляются с инфекциями. По мере увеличения количества атипичных клеток остается меньше места для здоровых лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Это может привести к развитию анемии, инфекций и кровотечений. Сигнальный путь через рецепторы тирозинкиназы Брутона на B-лимфоцитах является одним из важнейших путей, стимулирующих рост при ХЛЛ.

ASCEND

Исследование ASCEND (ACE-CL-309) — международное рандомизированное многоцентровое открытое исследование III фазы, проводимое для оценки эффективности акалабрутиниба у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ХЛЛ.

В этом исследовании 310 пациентов были рандомизированы (1:1) в две группы лечения. Пациенты в первой группе получали акалабрутиниб в виде монотерапии (100 мг 2 раза в сутки до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности). Пациенты во второй группе получали ритуксимаб (моноклональное антитело против CD20) в сочетании с иделалисибом (ингибитором PI3-киназы) или ритуксимаб в сочетании с бендамустином по выбору лечащего врача9.

Первичной конечной точкой промежуточного анализа была ВБП по оценке Независимого наблюдательного комитета (ННК), а ключевыми вторичными конечными точками были ВБП по оценке исследователя, общая частота ответа и продолжительность ответа по оценке ННК и исследователя, а также общая выживаемость, результаты лечения по оценке пациента и время до начала следующей терапии.

ASCEND — первое рандомизированное исследование III фазы, в котором напрямую сравнивали ингибитор ТКБ в монотерапии с вышеуказанными комбинациями в терапии Р/Р ХЛЛ.

ELEVATE-RR

Исследование ELEVATE-RR (ACE-CL-006) — это рандомизированное многоцентровое открытое исследование III фазы по оценке не меньшей эффективности препарата акалабрутиниб по сравнению с ибрутинибом у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ХЛЛ, получивших по крайней мере одну предшествующую линию терапии, и с наличием по крайней мере одного из следующих прогностических факторов: делеция 17p или делеция 11q.

В этом исследовании 533 пациента были рандомизированы (1:1) в две группы лечения. Пациенты в первой группе получали акалабрутиниб (100 мг 2 раза в сутки перорально до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности). Пациенты во второй группе получали ибрутиниб (420 мг 1 раз в сутки перорально до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности)11.

Первичной конечной точкой исследования была ВБП по оценке ННК (не меньшая эффективность; анализ после регистрации 250 событий, верхняя граница 95% доверительного интервала для ОР < 1,429). Вторичные конечные точки включали частоту фибрилляции предсердий, частоту инфекций 3-й степени или выше, частоту возникновения синдрома Рихтера (состояние, при котором ХЛЛ превращается в агрессивную форму лимфомы) и ОВ.

ELEVATE-RR — первое рандомизированное исследование III фазы, в котором напрямую сравнивали два ингибитора ТКБ, применяемые в качестве монотерапии рецидивирующего или рефрактерного ХЛЛ.

Акалабрутиниб

Препарат акалабрутиниб является селективным ингибитором ТКБ нового поколения. Препарат ковалентно связывается с ТКБ, тем самым подавляя ее активность. Активация ТКБ в B-лимфоцитах способствует их пролиферации, а также необходима для клеточной адгезии, миграции и хемотаксиса.

Препарат акалабрутиниб одобрен для лечения ХЛЛ и мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы в РФ, США, одобрен для лечения ХЛЛ в ЕС и ряде других стран, а также одобрен в Японии для лечения рецидивирующих или рефрактерных ХЛЛ и МЛЛ. В настоящее время в Японии проводится исследование I фазы по оценке терапии первой линии при ХЛЛ.

Препарат акалабрутиниб одобрен в РФ, США и нескольких других странах для лечения взрослых пациентов с ХЛЛ и взрослых пациентов с мантийноклеточной лимфомой (МКЛ), получивших как минимум одну предшествующую линию терапии. Показание к применению при МКЛ одобрено в США в ускоренном порядке на основании данных об общей частоте ответа на терапию. Окончательное одобрение по данному показанию возможно после проверки и описания клинической пользы в подтверждающих исследованиях. На текущий момент препарат акалабрутиниб не одобрен для лечения МКЛ в Европе или Японии.

В настоящее время компании «АстраЗенека» и «Асерта Фарма» оценивают препарат акалабрутиниб в более чем 20 спонсируемых клинических исследованиях в рамках обширной программы клинической разработки. Препарат акалабрутиниб оценивали при лечении ряда B-клеточных гемобластозов, включая ХЛЛ, МКЛ, диффузную B-крупноклеточную лимфому, макроглобулинемию Вальденстрема, фолликулярную лимфому и другие гематологические злокачественные новообразования.


Компания «АстраЗенека» в области гематологии
Компания «АстраЗенека» расширяет границы науки, чтобы пересмотреть методы лечения гематологических заболеваний. Опираясь на наше глубокое понимание развития гемобластозов и эффективно используя наши сильные стороны в области терапии солидных опухолей, мы продвигаем разработку новых методов лечения, предназначенных для борьбы с основными причинами заболеваний, на шести научных платформах.
Направляя усилие на лечение гемобластозов, что является неудовлетворенной медицинской потребностью, наша цель состоит в обеспечении доступности инновационных лекарственных препаратов и подходов,  меняющих жизнь пациентов и лиц, осуществляющих за ними уход, полностью изменяя отношение к терапии злокачественных новообразований крови.

Компания «АстраЗенека» в области онкологии
Компания «АстраЗенека» совершает революцию в онкологии, стремясь к разработке препаратов, позволяющих вылечить рак в любой форме, используя науку для понимания природы рака и всех сложностей в открытии, разработке и внедрении  в практику препаратов, меняющих жизнь пациентов.
Компания фокусируется на  наиболее сложных формах рака. Именно благодаря постоянным инновациям компания «АстраЗенека» создала один из наиболее разнообразных портфелей препаратов в отрасли, которые могут способствовать изменениям в клинической практике и изменить жизнь пациентов. Компания «АстраЗенека» стремится переосмыслить лечение онкологических заболеваний и однажды исключить рак из причин смерти.