Национальный Фармацевтический журнал

СТАБИЛЬНОСТЬ АФИ В РЕЦЕПТУРАХ ТВЕРДЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ: ИССЛЕДОВАНИЕ МИФА ОБ ИНЕРТНОСТИ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

СТАБИЛЬНОСТЬ АФИ В РЕЦЕПТУРАХ ТВЕРДЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ: ИССЛЕДОВАНИЕ МИФА ОБ ИНЕРТНОСТИ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

Авторы: Ганс-Леонард Орем, Адела Касселкус (Hans-Leonhard Ohrem, Adela Kasselkus)

Стабильность активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) представляет собой критический фактор успеха для разработки лекарственных препаратов по четырем основным причинам:

  • Безопасность препаратов (снижение дозы АФИ и появление примесей);
  • Требование при регистрации препарата;
  • Срок годности препаратов (что влияет на экономику препарата);
  • Удорожание препарата за счет создания специальных условий хранения.

Ранее наполнители считались просто наполнителями, сегодня их выбирают в соответствии с конкретными функциональными характеристиками. Например, без превосходной текучести, прессуемости и однородности распределения прямое прессование смесей с очень высокими и низкими дозировками АФИ было бы невозможно.

Спектр функций вспомогательных веществ включает в себя:

Физическое воздействие: лубриканты, усилители сыпучести, дезинтеграторы, связующие вещества, оболочки или пигменты.

Химическая активность: регулирование рН, консерванты, антиоксиданты, улавливающие примеси агенты и модификаторы вкуса.

Повышение биодоступности: способность ингредиентов увеличивать растворимость; снижать тенденцию к повторной кристаллизации аморфных субстанций; повышать проницаемость; обеспечивать образование солей in situ или даже комплексообразование с АФИ.

Наиболее распространенные причины нестабильности АФИ:

  • прямое взаимодействие/реакционная способность со вспомогательными веществами;
  • содержание влаги;
  • окисление;
  • сила прессования;
  • примеси;
  • гигроскопичность;
  • процесс гранулирования.

ПРЯМОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ/РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ

Прямое взаимодействие или реакционная способность является хорошим примером того, что вспомогательные вещества не так инертны, как предполагалось в прошлом. Лактоза, например, является восстанавливающим сахаром, который реагирует главным образом с аминогруппами в так называемой реакции Майяра. И все же в твердых лекарственных формах очень часто используется лактоза несмотря на то, что может произойти реакция с АФИ. В качестве другого примера можно привести стеарат магния, который очень часто используется в качестве смазывающего вещества, но несовместим с кислотными АФИ, такими как ацетилсалициловая кислота и большинство алкалоидных АФИ.

СОДЕРЖАНИЕ ВЛАГИ/ГИГРОСКОПИЧНОСТЬ

В Таблице 1 приведено максимальное содержание воды в часто применяемых вспомогательных веществах, указанное в фармакопейных монографиях. Например, содержание воды до 15% все еще находится в пределах фармакопейных спецификаций для крахмала, в то время как для маннитола применимо только 0,3% (Таблица 1).

Такой разбег в требованиях является следствием того, что применяются различные методы и параметры измерения, например содержание влаги в одном случае, или потери в массе при высушивании в другом.

В то время как титрование по Карлу Фишеру является специфичным для воды и измеряет только содержание воды в образце, потери в массе при высушивании также включают другие летучие примеси. В результате они не могут быть непосредственно сопоставимы друг с другом. Кроме того, дифференциация содержания воды в монографии связана с гигроскопичностью вспомогательных веществ.

На рис. 1 сравнивается водопоглощение часто используемых наполнителей в твердом виде, таких как маннитол, микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) и сорбит.

Данные показывают, что сорбит, который обычно считается очень гигроскопичным, на самом деле гигроскопичен только в среде с относительной влажностью 65% и более. Напротив, МКЦ проявляет более высокую гигроскопичность при относительной влажности 65% и менее и поглощает воду независимо от того, сколько влаги присутствует в окружающей среде.

Тем не менее, технологи часто не решаются использовать сорбит из-за его гигроскопичности, хотя он явно вызывает беспокойство только при повышенной влажности окружающего воздуха.

Эти условия окружающей среды могут контролироваться в процессе производства, а выбранный тип и материал упаковки помогают предотвратить любые последствия, которые могут возникнуть при хранении готовой лекформы.

ПРИМЕСИ

В ходе мета-исследования химически активных примесей во вспомогательных веществах Ву Й. и др. (Wu Y. et al) в 2011 году установили, что вспомогательные вещества и примеси, перечисленные в таблице 2, являются особенно значимыми. Например, МКЦ в качестве часто используемого наполнителя в рецептуре твердых препаратов содержит, помимо воды, другие примеси, такие как восстанавливающий сахар глюкоза, альдегиды, свободные радикалы и пероксиды, каждый из которых может влиять на стабильность АФИ.

Кроме того, МКЦ может непосредственно взаимодействовать с АФИ через водородную связь, что может привести к замедлению кинетики высвобождения АФИ.

Важно рассмотреть последние два вспомогательных вещества, приведенные в таблице 2, повидон и кросповидон, более подробно. Первый используется в качестве связующего вещества, а второй – в качестве супердезинтегранта. При сходных химических свойствах оба содержат пероксиды, альдегиды и могут образовывать молекулярные аддукты с определенными АФИ, влияющими на кинетику высвобождения АФИ.

Восстанавливающие сахара, которые реагируют с АФИ, несущими основную аминогруппу в реакции Майяра, повторяются во всем списке. Для контроля возникновения этой реакции фармакопеи ограничивают уровень восстанавливающего сахара до 0,1% для полиолов, таких как маннитол или сорбит. Однако тогда возникает вопрос о том, является ли такое значение достаточным для обеспечения приемлемого уровня стабильности АФИ.

На рис. 2 показана хроматограмма ВЭЖХ двух различных составов, использующих один и тот же АФИ, но разные типы маннитола. При сравнении результатов анализа непосредственно после смешивания компонентов с результатами после одной недели хранения при температуре 60°С можно отметить различные уровни примесей примерно через 7,5 минут элюирования.

Маннитол А соответствует фармакопейному пределу в 0,1% восстанавливающих сахаров и приводит к появлению продуктов деградации АФИ после хранения в 1,9% деградации АФИ. Маннитол В содержит более низкие уровни восстанавливающего сахара, что приводит к более низкому содержанию продуктов деградации АФИ всего на уровне 0,6% после хранения.

На рис. 3 показан еще один пример использования АФИ прамипексола. Опять же составы с использованием маннитола А и В сравнивались с использованием ВЭЖХ. В то время как маннитол А приводил к деградации АФИ в 6,5%, маннитол В приводил к деградации АФИ в 1,5% и меньшему разнообразию продуктов деградации. Как и в предыдущем примере, это является прямым показателем более низкого содержания примеси восстанавливающего сахара в маннитоле В.

Конечно, также важно иметь в виду, что пределы, указанные в сертификате анализа (CoA), не совпадают с фактическими значениями, поскольку поставщики должны обеспечить допустимую погрешность, чтобы выполнить гарантийные обязательства в СоА. Выпадение параметра за пределы спецификации приведет к серьезным перебоям в поставках.

На рис. 4 показано как фактические значения содержания восстанавливающего сахара соотносятся с предельными значениями, указанными для маннитола Parteck® M с определенным строением частиц. При заданном пределе 0,05% и фактических уровнях восстанавливающего сахара ниже 0,02% запас достаточно велик, чтобы гарантировать соответствие спецификациям.

Другой аспект заключается в том, что колебания уровня сахара от серии к серии в указанных пределах могут влиять на рабочие характеристики конечной рецептуры.

Поэтому крайне важно выбрать вспомогательное вещество с достаточно определенным уровнем и подтвержденными низкими колебаниями от серии к серии.

ОКИСЛЕНИЕ

Окисление часто упоминается технологами как важный фактор. Простое воздействие воздуха как источника окисления можно легко предотвратить с помощью покрытий или упаковки и, как правило, оно не зависит непосредственно от выбора вспомогательных веществ. Однако эти вещества могут содержать пероксиды в качестве примеси, которые могут вызвать окисление.

Повидон и кросповидон в качестве источников пероксидов часто входят в состав вспомогательных систем, используемых для орально диспергируемых таблеток (ОДТ).

На рис. 5 показано, что уровни перекиси в системах вспомогательных веществ ОДТ С-F, содержащих повидон и кросповидон, до 46 раз выше, чем в системах вспомогательных веществ ОДТ без повидона и кросповидона (А, В и G). Поэтому при работе с чувствительным к окислению АФИ лучше избегать использования повидона и кросповидона.

ТАБЛЕТИРОВАНИЕ

Существуют три способа, с помощью которых сила прессования, используемая при формировании твердой лекарственной формы, может влиять на стабильность АФИ. Вопервых, и это может оказаться удивительным, давление, оказываемое в процессе таблетирования, может создавать локальные повышения температур выше 160° C внутри таблетки. По существу, действие давления и скорости в процессе прессования на трение, создаваемое в точках контакта с наполнителем, достаточно велико, чтобы вызвать плавление, например, маннитола.

Таким образом, если использовался термочувствительный АФИ, который был стабилен в таблеточной смеси, то после прессования могут появиться примеси, и это может быть связано с локальным перегреванием в процессе таблетирования.

Во-вторых, некоторые полиморфные формы АФИ, которые предназначены для повышения биодоступности в организме за счет улучшенной кажущейся растворимости АФИ, чувствительны к повышенной температуре. Перегревание в процессе таблетирования также может привести к частичному изменению полиморфного состава АФИ, а значит и конечных характеристик рецептуры по сравнению с предполагаемыми изначально.

На рис. 6 показан обзор прессуемости различных наполнителей для прямого прессования. Две верхние кривые представляют собой сорбит, причем верхняя кривая показывает высушенную распылением форму, а нижняя кривая – кристаллическую форму. Разница в производительности между этими двумя формами объясняется большей площадью поверхности сорбита в его полученной распылительной сушкой форме. Большая площадь создаваемой поверхности за счет процесса распылительной сушки приводит к более высокой прессуемости и более высокой твердости таблетки.

Другими словами, частицы были специально спроектированы для повышенной прессуемости.

Здесь также важно отметить, что сорбит обладает гораздо более высокой прессуемостью, чем, например, МКЦ, лактоза, фосфаты и другие альтернативные компоненты. Это связано с тем, что при температуре плавления 95 °С сорбит в некоторой степени плавится в процессе таблетирования, как описано выше. Когда температура понижается, рекристаллизация слегка расплавленных частиц создает гораздо более сильное связывание по сравнению с механическим связыванием частиц внутри МКЦ. Этот процесс сплавления частиц между собой является причиной высокой прессуемости сорбитола и высокой твердости таблеток на его основе.

ГРАНУЛЯЦИЯ

Процесс грануляции также может повлиять на стабильность АФИ. Вот почему прямое прессование обычно предпочтительнее влажной грануляции не только из соображений себестоимости, но и с точки зрения защиты чувствительных АФИ, поскольку в процессах прямого прессования не применяется вода и нагревание.

Эти преимущества часто перевешивают проблемы, которые может создать прямое прессование в отношении однородности содержимого, прессуемости и текучести в некоторых случаях.

Однородность важна, поскольку в статистической смеси, где размеры частиц АФИ и вспомогательного вещества значительно различаются, может произойти сегрегация. Это имеет решающее значение при прямом прессовании или любом процессе таблетирования, поскольку может повлиять на однородность содержания субстанции в готовых лекарственных формах.

На рис. 7 показана альтернатива – упорядоченная смесь, в которой обычно микронизированные частицы АФИ адсорбируются на поверхности частиц вспомогательного вещества. На нем показаны два различных типа высушенных распылением маннитола, оба смешанных с модельным АФИ - аскорбиновой кислотой.

Частица вспомогательного вещества на рис. 7 А имеет меньшую, более гладкую площадь поверхности с ограниченными областями, где АФИ находится в адсорбированной форме. На рис. 7 В показан маннитол марки Parteck® M с большей, более структурированной площадью поверхности, который, как ясно видно, легче адсорбирует АФИ, особенно в микронизированной форме.

На изображениях сканирующей электронной микроскопии (СЭМ) сравнивают адсорбцию АФИ на поверхности двух различных типов высушенного распылением маннитола.

В обоих случаях маннитол смешивали с 1% аскорбиновой кислоты (размер частиц < 10 мкм).

Потенциальная пригодность прямого прессования для рецептур должна рассматриваться в каждом конкретном случае.

Некоторые примеры проиллюстрированы в следующих показательных исследованиях.

СТАБИЛЬНОСТЬ АФИ. ПРИМЕР 1

В препарате с очень низкой дозировкой АФИ 0,5 мг в таблетке 120 мг (0,4% м/м) АФИ должен быть распределен очень эффективно, чтобы обеспечить хорошую однородность содержания в конечных твердых лекарственных формах. Прямое прессование обычно не используется в этом случае из-за рисков сохранения однородности состава в пределах заданных параметров.

Однако, поскольку АФИ в этом случае чувствителен к влаге, традиционный процесс влажной грануляции с использованием воды и нагревания не может быть использован. Срабатывание смеси на ротационном прессе с маннитолом Parteck® M на двух различных скоростях дает очень стабильные результаты однородности ± 1,8%. Это является прямым результатом эффекта большой площади поверхности, который был более подробно объяснен на примере сорбита на предыдущих страницах.

На рис. 8 четко видно, что наполнитель Parteck® M, с частицами определенного строения (рис. 8 В), имеет большую площадь поверхности, чем традиционный маннитол для прямого прессования (рис. 8 А). Как следствие, он лучше прессуется и особенно подходит для процессов прямого прессования смесей с низкими дозировками АФИ.

СТАБИЛЬНОСТЬ АФИ. ПРИМЕР 2

Аторвастатин хорошо известен как АФИ, который чувствителен к нагреванию, влаге, окислению, свету и кислотам, и который нестабилен в своей аморфной форме.

Для решения проблемы чувствительности к влаге и нагреванию следует использовать прямое прессование вместо влажной грануляции.

Низкая сила прессования необходима для того, чтобы свести на нет теплочувствительность и аморфную нестабильность. Для предотвращения окисления следует избегать использования пероксидов, содержащихся во вспомогательных веществах, таких как повидон или кросповидон. Чувствительность к кислоте может быть устранена путем добавления щелочного агента, такого как меглюмин или карбонат кальция. Светочувствительность не является существенной проблемой, если правильно подобрать наполнитель, поскольку большая часть АФИ скрыта внутри таблетки.Также эту проблему можно решить за счет покрытия таблетки или использования соответствующей упаковки.

Один из возможных вариантов разработки рецептуры аторвастатина может включать использование маннитола с низким содержанием влаги вместе с подщелачивающим агентом, таким как меглюмин, методом прямого прессования с низким усилием сжатия.

SEM изображения, сравнивающие структуры частиц обычного маннитола прямого прессования (А) и маннитола Parteck® M (B) со специально созданными частицами

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В этой статье мы рассказали, что вспомогательные вещества на самом деле не являются инертными ингредиентами в твердых лекарственных формах и могут либо улучшать стабильность АФИ, либо ухудшать ее. Также показано, что создание максимально простых рецептур – это разумная стратегия в попытке избежать или устранить потенциальную нестабильность АФИ: в целом, следствием возрастающей сложности в создании рецептур с несколькими различными АФИ и вспомогательными веществами является то, что возрастает вероятность взаимодействия компонентов, и в связи с этим рекомендуется, чтобы рецептура была максимально простой. Кроме того, при выборе технологии рецептуры необходимо учитывать возможную нестабильность АФИ, возникающую, например, в результате воздействия нагревания и/или влаги.

В заключение следует отметить, что прямое прессование, используемое в сочетании со вспомогательными веществами, которые демонстрируют низкое содержание влаги и низкий профиль примесей, такие как маннитол Parteck® M, часто является оптимальным подходом к производству твердых лекарственных форм, особенно при составлении рецептур из АФИ, склонных к нестабильности.

 

 

 

СКАЧАТЬ СТАТЬЮ PDF

Задайте вопрос представителю компании:

Направить вопрос эксперту могут только зарегистрированные пользователи

Направить вопрос эксперту могут только зарегистрированные пользователи