Национальный Фармацевтический журнал

Ренат Кашапов Менеджер направления фармацевтического сырья MERCK

ИННОВАЦИОННЫЕ РЕШЕНИЯ MERCK ПО СНИЖЕНИЮ СЕБЕСТОИМОСТИ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДСТВ

ИННОВАЦИОННЫЕ РЕШЕНИЯ MERCK ПО СНИЖЕНИЮ СЕБЕСТОИМОСТИ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДСТВ

Ни для кого не секрет, что любая фармацевтическая компания ориентирована на получение прибыли. И один из главных инструментов в руках каждого сотрудника компании – это себестоимость препарата. Интересно показать, как различные подразделения фармкомпаний могут вносить свой вклад в оптимизацию процессов вывода препарата на рынок.

Одной из главных статей, влияющих на себестоимость, являются затраты на фармацевтическое сырье – активные субстанции и вспомогательные ингредиенты. Зачастую роль вспомогательной химии недооценивают, возможности таких ингредиентов занижаются или даже игнорируются, что приводит к стремлению снизить затраты на их покупку. В этой статье я хочу показать вам влияние вспомогательных ингредиентов на весь процесс выпуска препарата на рынок – от разработки до регистрации и маркетинга.
Первое, о чем хочется сказать, это качество препаратов, ведь вспомогательная химия напрямую влияет на него, и когда говорят об оптимизации себестоимости, невольно подозрение падает на снижение и качества. Качество это именно то, что требует потребитель, поэтому им жертвовать не стоит. Так возможно ли снизить себестоимость и сохранить высокое качество продукта?
Основная проблема в обеспечении качества – это его визуализация. Как вы покажете, что препарат качественный? Только обеспечив определенный набор документов. Если какого-то документа нет, значит этот процесс/ингредиент/ субстанция не соответствует требованиям. Для решения этих задач компания Merck разработала программу регуляторной поддержки производителей ГЛФ Emprove®. В рамках этой программы предоставляются всевозможные сертификаты на ингредиент или другой продукт Merck в составе бесплатного досье квалификации материалов (Material Qualification Dossier). Досье из программы Emprove® не только сокращают время на подготовку материалов для регистрации препарата, но и существенно снижают затраты на регистрационные сопутствующие процессы. Так, один из наших клиентов во время аудита получил критическое замечание, касающееся экстрагируемых веществ из материалов фильтров. Для решения проблемы производитель ГЛФ использовал данные из досье на фильтры Merck, которые необходимо лишь вставить в досье на препарат. В отсутствии таких данных производителю потребуется до полугода работы и примерно в 10 раз больше финансовых затрат.
По сути, программа Emprove® является ответом на многие вопросы, возникающие в процессах формализованной оценки рисков. Как известно, любая стадия процесса и любой используемый компонент вносят свои риски. Чтобы они были сведены к нулю, необходимо ничего не делать и ничего не использовать. Поэтому очень важно отслеживать все то, что вы вносите в свой процесс, все те стадии, из которых состоят процессы. Совсем недавние случаи с нитрозами-нами, которые уже имели место и в России, показывают важность отслеживания примесей.
Помимо нитрозаминов большое внимание также уделяется микробиологической чистоте продуктов и содержанию бактериальных эндотоксинов. Для определенной категории вспомогательных ингредиентов, используемых в производстве парентеральных форм, эти показатели являются критичными, поэтому такие продукты в нашем портфеле обозначаются фразой EMPROVE EXPERT в названии, что показывает их применимость в производстве препаратов с повышенным уровнем риска. Для них параметры микробиологической чистоты и содержания эндотоксинов включены в спецификацию. Как альтернатива им, продукты EMPROVE® ESSENTIAL предназначены для препаратов умеренного риска, и для них эти параметры качества не настолько актуальны, поэтому контроль по этим параметрам, как правило, не проводится.
Особым примером можно привести сахарозу, которая существует в нескольких марках, спецификации которых отличаются в соответствии с назначением продукта. Так, для сахарозы, применяемой в препаратах умеренного риска, содержание бактериальных эндотоксинов определяется не более 250 международных единиц, а для назначения с повышенным риском – не более 2 м. е. При этом недавно была представлена еще одна марка сахарозы для приме-нения в биотехнологических процессах, наиболее чувствительных к эндотоксинам, с содержанием их не более 0,3 м. е. Совершенно очевидно, что все три продукта, химически определяемые как сахароза, будут иметь существенно различающееся влияние на процесс производства препарата.
Еще одним интересным объектом внимания является элементная чистота в соответствии с руководством по элементным примесям ICH Q3D. В помощь производителям препаратов в спецификациях на все продукты Merck содержится информация, достаточная для первоначальной оценки рисков. Если же необходимы количественные данные содержания элементных примесей в ингредиентах, такая информация предоставляется дополнительно.
При правильной оценке рисков производитель ГЛФ получает полное знание о процессе производства, что позволяет ему определить конкретные компоненты или стадии как критические или некритические, в зависимости от их вклада в общий уровень риска. Это дает возможность фокусировать свои усилия там, где это требуется. Так, при соблюдении определенных условий, производитель вправе отказаться от входного контроля определенных параметров определенных ингредиентов. Для этого необходимо провести не только формализованную оценку рисков, но и аудит поставщика ингредиента, а также составить тренд изменения данных параметров в зависимости от производственной серии. Одному из производителей ЛФ проведение этих мероприятий позволило существенно упростить процесс входного контроля сырья Merck, а экономия на этом составила до 10 млн евро в год.
Знание процесса также позволяет обнаружить узкие места, расширение которых ускорит производство, а значит и удешевит процесс. Одним из примеров таких узких мест являются комкующиеся продукты. Так, отбор проб для входного контроля или приготовление буферного раствора из скомковавшегося продукта может представлять трудность и занимать длительное время. В то время как использование гранулированных продуктов (глицин и мочевина) или минеральных солей в специальной упаковке, позволяющей избегать контакта продукта с влагой воздуха, поможет свести временные и трудовые затраты к минимуму.
Если говорить о твердых лекарственных формах, то здесь есть возможность существенно снизить себестоимость препарата за счет отказа от влажной грануляции. На рисунке 1 видно, несмотря на то, что стоимость сырья для прямого прессования выше, чем для процесса с влажной грануляцией, общая стоимость ниже за счет низкой стоимости производства. Конечно, нельзя однозначно сказать, что это решение подходит для всех препаратов, нужно изучать каждый случай индивидуально. Но для большинства таблеток прямое прессование будет возможным при использовании маннитола Parteck® M. За счет особого строения частиц этот маннитол решает основные три препятствия для использования прямого прессования, если не говорить о самой активной субстанции: обеспечивает высокую прессуемость в случае с высокими дозами АФИ, позволяет получить высокую однородность при низком содержании АФИ, имеет хорошую сыпучесть.
Особое строение частиц маннитола Parteck® M 200 позволяет этому продукту иметь свойства, отличные от маннитолов других производителей. Требования фармакопей одинаковы для всех производителей, но, к сожалению, не включают параметры физических свойств продуктов, поэтому с химической точки зрения маннитолы, отвечающие требованиям одних и тех же фармакопей, не сильно будут отличаться друг от друга. Однако, именно физическое строение частиц (см. рис.2) оказывает влияние на свойства продуктов и делает их такими непохожими друг на друга.
Помимо того, что маннитол Parteck® M 200 в большинстве случаев позволяет исключить стадию влажной грануляции, этот продукт также позволяет ускорять производство таблеток, снижая, таким образом, производственные издержки препарата.
Что происходит в случае повышения скорости вращения ротора пресса при производстве таблеток? Во-первых, из-за недостаточной сыпучести таблеточная масса не успевает заполнить матрицу, поэтому наблюдается снижение массы таблетки. Во-вторых, из-за снижения времени контакта таблеточной смеси с пуансонами снижается твердость таблетки. В таком режиме получаемые таблетки приходится отбраковывать, а при повышенной скорости работы пресса количество таблеток может быть немалым. Поэтому ускорение производства всегда требует дополнительной настройки параметров работы пресса, именно это и является препятствием для повышения производительности таблеток, и обычно каждый препарат имеет свой отработанный скоростной режим.
Обратите внимание на график на рис.3, демонстрирующий скорость производства пятидесяти серий препарата. Эти данные были любезно предоставлены нашим партнером, производящим твердую лекарственную форму. Зеленым представлены серии препарата, полученного на маннитоле другого производителя. Как видно, каждая серия имеет свою скорость производства, в соответствии с настройками режима данной серии. Красные стрелки указывают на те серии, которые были отбракованы по той или иной причине.
При переходе с конкурентного маннитола на маннитол марки Parteck® M, клиент за 50 серий собрал данные, представленные верхним графиком розового цвета. Как видно из рисунка, каждая серия производится на скорости 180 тыс. таб/час, при этом не встречается партии, которая была бы отбракована. Более того, клиенту удалось повысить твердость таблетки с 40 Н до 105 Н при снижении усилия прессования с 18 кН до 2 кН, а как известно, это существенно более щадящий режим работы для пресса, что увеличивает срок его эксплуатации. Каждый производитель может для себя самостоятельно решить, как использовать преимущество ускорения производства: либо сокращать время производства серии в два раза и высвобождать пресс раньше для другого препарата, либо увеличивать размер серии в два раза. Второй вариант может показаться менее привлекательным, поскольку это влечет за собой внесение изменений в регистрационное досье. Но не стоит отбрасывать этот вариант сразу.
Один из развивающихся трендов в современном производстве твердых лекарственных форм –это непрерывное производство. Уже сейчас ясно, что этот метод производства будет получать все большее распространение. Здесь также возникают вопросы о размерах серии. При этом непрерывное производство требует особых вспомогательных ингредиентов, которые обеспечивают высокую сыпучесть и хорошую прессуемость таблеточной смеси. Поэтому использование маннитола Parteck® M и увеличение серии наряду с ускорением производства является органическим шагом к переходу в ближайшем будущем на непрерывное производство.
Данное преимущество не является универсальным, и, скорее, больше всего подходит препаратам массового производства, где ускорение имеет смысл. Какие же препараты сейчас представляют интерес для рынка? С точки зрения потребителя препараты с модифицированным высвобождением (либо замедленным на 12 часов, либо ускоренным в форме ОДТ) являются более удобными и востребованными. Однако такие модификации высвобождения представляют определенные трудности с точки зрения разработки и производства.
Если мы говорим о формах ускоренного высвобождения, к примеру, орально диспергируемые таблетки, то их производство затруднено тем, что необходимо использовать специальную упаковку типа alu-alu. Если на производстве такой упаковочной линии нет, то ее покупка будет большим вопросом для компании из-за ее высокой стоимости.
Упаковка типа alu-alu необходима по двум причинам:
- необходимо защитить таблетку от контакта с влагой воздуха. Таблетка ОДТ требует наличие большого количества супердезинтегрантов, поэтому влага воздуха может приводить к преждевременной распадаемости таблетки;
- необходимо предложить способ извлечения из блистера, отличный от нажатия. ОДТ формат таблетки не позволяет делать их достаточно твердыми для ПВХ пленки, так как это будет сказываться на распадаемости.
Производимый компанией Merck наполнитель Parteck ODT позволяет получать таблетки ОДТ с твердостью выше 100 Н, а сам наполнитель содержит очень малое количество кросскармелозы натрия, поэтому влага воздуха не представляет опасности для продукта. Эти преимущества позволяют отказаться от упаковки alu-alu за ненадобностью, и упаковывать таблетки на обычной упаковочной линии с пленкой ПВХ. Этот факт открывает доступ к производству ОДТ таблеток практически любой фармацевтической компании.
Другой интересной формой являются твердые формы с замедленным высвобождением. Здесь при разработке также встречаются существенные трудности. В первую очередь это неоднозначность марок существующих продуктов для замедления высвобождения – разброс по вязкостям от партии к партии достаточно широкий, что не позволяет иметь уверенность в стабильности кривой рас-творения. Кроме того, для создания матрицы нужного профиля с данной субстанцией в большинстве случаев требуется использование нескольких марок продуктов замедления высвобождения, что также усложняет разработку.
Второе, это нестабильность самих матриц. Выброс дозы может наблюдаться из-за:
- изменения уровня рН. Многие марки существующих материалов замедления рН-зависимы, то есть при отличии уровня рН в организме потребителя от целевого (установленного в процессе разработки), матрица может разрушаться и высвобождать субстанцию;
- повышенное содержание спирта; - зависимость кривой высвобождения от усилия прессования на прессе при производстве – дополнительный параметр контроля качества для обеспечения целевого высвобождения.
При всех этих сложностях достаточно сложно добиться высвобождения субстанции на 12 часов, как этого часто требует ТЗ. Часто достигаемое замедление высвобождения достигает 6, иногда 8 часов.
Заключительной мыслью по оптимизации себестоимости препаратов может служить обобщение стоимости сопроводительных процессов при разработке и производстве препаратов. На рис.4 показана структура стоимости производства на примере препарата глазные капли на сырье Мерк (вверху), и на сырье другого производителя (внизу). Голубая часть столбиков отвечает за стоимость сырья, как видно, для сырья Мерк она больше. Синяя часть отвечает за стоимость всех сопроводительных работ (квалификация, контроль качества и др.). Общая экономия на материалах Мерк составила более 250 тыс. евро.
Когда мы говорим о качественных препаратах, мы должны иметь в виду не только их эффективность, но и безопасность. При оптимизации производства и себестоимости препарата невольно возникает мысль, что такие процессы могут снижать качество препарата. В этой статье было показано, что себестоимость препаратов можно снижать, а качество и эффективность производства повышать одновременно.

СКАЧАТЬ СТАТЬЮ PDF