Национальный Фармацевтический журнал

Светозар Пчелинцев технический менеджер фармацевтического отдела IMCD Rus

ЛУБРИКАНТЫ: ПРАВИЛЬНЫЙ ПОДБОР КАК ОДИН ИЗ КЛЮЧЕЙ К УСПЕШНОЙ РЕЦЕПТУРЕ

ЛУБРИКАНТЫ: ПРАВИЛЬНЫЙ ПОДБОР КАК ОДИН ИЗ КЛЮЧЕЙ К УСПЕШНОЙ РЕЦЕПТУРЕ

Несмотря на небольшие количества, в которых обычно используются лубриканты, они являются самыми часто применяемыми веществами в рецептурах как фармацевтических таблеток, так и БАД. Например, магния стеарат только в США встречается более чем в 2500 рецептур. Для сравнения, лактоза, занимающая второе место по использованию, применяется только в 2000 составов. Итак, независимо от формы, размера, функциональности практически в каждом составе таблеток используются такие вспомогательные вещества, как лубриканты. Основная их функция в составе – обеспечивать надлежащую силу выталкивания таблетки из матрицы пресс-инструмента и тем самым облегчать процесс таблетирования. Особенно важной эта функция становится, когда речь идет о высоком усилии прессования. Уплотнение смеси при высоком усилии прессования может привести к её налипанию на поверхность пуансона, а при высоких скоростях процесса таблетирования обеспечение хорошей силы выталкивания скажется экономически, сокращая время и трудозатраты. Дополнительно это позволит продлить срок службы пресс-инструмента.
Кроме того, косвенно некоторые лубриканты могут дополнительно влиять на технологические параметры смеси, так как помимо основной функции (сила выталкивания) обладают свойствами для улучшения сыпучести, снятия заряда статического электричества и др.

Однако, несмотря на все преимущества, многие лубриканты заслужили репутацию сложных в работе веществ. В качестве примера рассмотрим, возможно самый известный и широко используемый лубрикант – магния стеарат. Даже в небольших количествах он влияет на технологические свойства смеси, прочность самой таблетки, а также на распадаемость таблетки и, тем самым, оказывает влияние на тест «Растворение».
Ключом к контролю этих эффектов является правильный выбор стеарата магния и его правильное использование в рецептуре. Под «правильным выбором» имеются в виду его физические характеристики, которые в большинстве случаев зависят от метода, используемого для его производства. Наиболее эффективный стеарат магния для таблеток включает хрупкие кристаллы, образованные из более мелких кристаллов, как показано на небольшой микрофотографии на Рисунке 1.


Эти кристаллы имеют пластинчатую структуру, которая формируется в процессе производства самого вспомогательного вещества. Но в процессе перемешивания кристаллы ломаются, отслаиваются и происходит распределение стеарата магния в рецептуре (как показано на Рисунке 2). Стеарат магния с большой площадью поверхности распределяется легче, что делает эффективным процесс смазывания даже при использовании его в небольших количествах.
Конечно, кристаллы не распространяются сами по себе. Для этого используются блендеры для объединения кристаллов с АФИ (активный фармацевтический ингредиент) и другими вспомогательными веществами, что приводит к отслоению кристаллов. При этом отслоившиеся кристаллы меньшего размера связываются с другими частицами, покрывая их по частям. Чем больше энергии блендер передает составу а, следовательно, и стеарату магния, тем больше частиц отслаивается. Например, барабанный смеситель V-типа передает гораздо меньше энергии, чем высокоскоростной смеситель. Время смешивания также имеет значение: чем дольше процесс, тем больше кристаллов отслаивается. Размер партии также влияет на поведение стеарата магния. Это является важным фактором, который иногда выявляется только при масштабировании, когда лабораторный смеситель с достаточно низким усилием сдвига заменяется производственным оборудованием. Влияние размера партии на характеристики лубриканта происходит из-за разницы в трении и давлении между небольшими лабораторными и промышленными смесителями. Кроме того, другие ингредиенты в составе также могут вести себя иначе, и это поведение может влиять на функциональность стеарата магния.
К сожалению, эти эффекты часто недооценивают, возможно потому, что лубрикант составляет весьма небольшую часть рецептуры. Но такая недостаточная оценка может привести к проблемам, которые могут возникнуть, если лубриканта в составе таблетки недостаточно или, наоборот, произошла чрезмерная лубрикация. Недостаток лубриканта может привести к прилипанию материала к пуансонам и матрицам и, соответственно, к разрыву таблетки, что приведет к остановке процесса. Избыточная лубрикация может привести к тому, что таблетки на выходе будут недостаточно прочными, а также к плохой распадаемости / растворению.
Часто доля стеарата магния в составах таблеток составляет около 0,5 % по весу, но это не следует рассматривать как «стандартное» количество, которое следует добавлять. Вместо этого необходимо оценить эффективность смазочного материала в сочетании с другими факторами. К ним относятся:
• Гранулометрический состав
• Площадь и тип поверхности ингредиентов
• Насыпная плотность смеси
• Содержание влаги
• Химическая природа ингредиентов
• Растворимость
• Когезионная способность
• Тип блендера
• Размер партии относительно общей емкости блендера


В качестве лубрикантов могут быть использованы не только такие классические в этом смысле вещества, как магния стеарат, сама стеариновая кислота и другие ее соли, но и целый спектр других веществ. Так, например, большую популярность набирает использование в качестве лубрикантов гидрогенизированного касторового масла (Kolliwax® HCO, BASF), натрия лаурил сульфата (Kolliphor® SLS Fine, BASF), полоксамера 407 (Kolliphor® P 407 micro, BASF), различных твердых типов полиэтиленгликоля и т.д. Многие из них позволяют достичь хорошей силы выталкивания, а также обладают некоторыми другими преимуществами, например, отсутствием образования пленки на поверхности, что важно для шипучих таблеток.
Естественно, если говорить об основном параметре – силе выталкивания – то среди лубрикантов соли стеариновой кислоты и сама стеариновая кислота занимают лидирующие позиции, что подтверждает исследование, проведенное специалистами компании BASF.
Ниже приведены выдержки из данного исследования, при котором проводилось сравнение лубрикантов по таким показателям, как сила выталкивания, прочность таблеток на раздавливание и усилие прессования.

Модельный состав для всех экспериментов представлял собой смесь для прямого прессования Ludipress®, представляющую собой агломерат на основе лактозы, дополнительно содержащий дезинтегрант Kollidon® CL (кросповидон) и связующее Kollidon® 30 (поливинилпирролидон), и самого лубриканта. Все лубриканты (магния и кальция стеарат, гидрогенизированное касторовое масло, полоксамер 407, ПЭГ 6000) были протестированы при концентрациях в 0,5, 1,0 и 3,0%. Смеси были просеяны через сито с ячейкой в 800 мкм и смешаны с помощью Turbula T2C при скорости 21 об/мин в течение 2 минут. Полученные смеси были спрессованы на однопуансонном таблеточном прессе (Korsch XP 1) под воздействием усилий прессования от 5,0 до 17,5 кН. Таблетирование проводилось с помощью плоскоцилиндрических пуансонов с фаской с диаметром 10 мм при скорости 20 таблеток/мин и целевой массой в 320 мг. Оценка эффективности различных концентраций каждого лубриканта проводилась путем измерения силы выталкивания. Таблетки с прочностью выше 80 Н были протестированы на распадаемость через 24 часа после прессования.
Итак, как видно на рисунках 3 – 7, стеараты показали отличную эффективность, позволяющую применять их в низкой концентрации (0,5–1,0%) в составе таблетируемой смеси. В то же время применение Kolliwax® HCO, ПЭГ 6000 и Kolliphor® P 407 micro позволило получить таблетки значительно более высокой прочности.
Цель производителей фармацевтических препаратов – создание такой рецептуры, которая будет вести себя одинаково от партии к партии, обеспечивая стабильный процесс производства и экономическую выгоду для предприятия. Далеко не всегда лубриканты облегчают работу технологов как в R&D, так и на производстве. Однако глубокий анализ и понимание свойств смазывающего материала, а также учитывание дополнительных упомянутых ранее в этой статье факторов позволяет достичь желаемого результата.


Для обеспечения вашего успеха компания IMCD предлагает вашему вниманию широкий ассортимент лубрикантов, которые вы можете использовать в своих составах: Таблица 1.
Более подробную информацию о применении лубрикантов и полном портфеле вспомогательных веществ можно получить у менеджеров компании IMCD Russia и IMCD Ukraine.

СКАЧАТЬ СТАТЬЮ PDF


***
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Handbook of Pharmaceutical Exipients, Eight Edition, Pharmaceutical Press, ISBN 978 0 85711 271 2.
2. Торстен Агнезе, Торстен Цех. Сравнение эффективности различных лубрикантов в составе смесей для прямого прессования в процессе таблетирования – 5-ая Международная Конференция BBBB International Conference; 26–28 сентября, 2013 Афины, Греция.
3. Pieter Gommans - Magnesium stearate: Deal yourself a winning hand. Tablets and capsules, 2009.
Задайте вопрос представителю компании:

Направить вопрос эксперту могут только зарегистрированные пользователи

Направить вопрос эксперту могут только зарегистрированные пользователи