Национальный Фармацевтический журнал

Алла Зирко Руководитель фармацевтического отдела IMCD Rus

КАРБОМЕРЫ В МАТРИЧНЫХ СИСТЕМАХ

КАРБОМЕРЫ В МАТРИЧНЫХ СИСТЕМАХ

Алла Зирко Руководитель фармацевтического отдела IMCD Rus

Среди наиболее актуальных и востребованных вспомогательных веществ для фармацевтического производства являются кросc-сшитые акриловые полимеры, именуемые карбомерами. Наибольшее распространение в мировом масштабе получили полимеры под торговым наименованием Carbopol® и Noveon®, производимые компанией Lubrizol. Данные вспомогательные вещества имеют широкий спектр функциональных преимуществ, таких как биоадгезия, модифицирование профиля высвобождения, улучшение текучести полужидких и жидких рецептур. Специализированные карбополимеры успешно применяются в препаратах наружного применения, пероральных суспензиях и продуктах по уходу за полостью рта, а также широко распространены и в твердых формах (как в прямом прессовании, так и во влажной/сухой грануляции) в качестве функциональной матрицы, модифицирующей профиль высвобождения.

Carbopol® представляют собой высокомолекулярные полимеры акриловой кислоты, химически кросс-сшитые с аллилсахарозой или аллилпентаэритролом.

Noveon®, Polycarbophil AA-1 гомополимер является полимером акриловой кислоты, кросс-сшитым с дивинилгликолем.

Благодаря тому, что карбополы имеют высокомолекулярный вес (порядка 3-4 млн Дальтон), эти вещества не адсорбируются и не подвергаются метаболизму. Основное различие между вышеназванными полимерами связано с типом заместителя и плотностью сшивки. Также существуют различия в физической форме – полимеры бывают в виде гранул или порошка. В Таблице 1 представлены типы полимеров, рекомендуемых производителем для использования в пероральных формах для модификации профиля высвобождения. Эти полимеры производятся полимеризацией в этилацетате, который является растворителем Ph. Eur./USP/ICH класса III с общепризнанным статусом безопасности GRAS.

По внешнему виду Carbopol® и Noveon® представляют собой белый гигроскопичный порошок, в связи с чем данные вещества нужно хранить в плотно укупоренной таре. Если говорить о химической стабильности, карбополы стабильны при нормальных условиях хранения и даже в течение 5 лет хранения не наблюдается значительных изменений параметров качества. Сам по себе порошок нерастворим в воде ввиду своей кросc-сшитой природы. Carbopol® и Noveon® набухают в воде и некоторых полярных растворителях, образуя вязкие дисперсии, но для большинства типов необходима нейтрализация.

Компания Lubrizol производит свои карбомеры в соответствии сGMP на двух площадках: Калверт Сити, США и Калло, Бельгия. На полимеры Carbopol® имеется монография в EP, USP и JP, а на Noveon® монография представлена только в USP.

Рассмотрим механизм действия Carbopol® и Noveon® в матричных таблетках. Карбомеры набухают в воде, но не растворяются. В то время, как другие гидрофильные вспомогательные вещества, часто используемые для контролируемого высвобождения (ГПМЦ или ГПЦ), представляют собой линейные полимеры, несшитые химически и, следовательно, растворимые в воде. Высвобождение АФИ из твердых форм с Carbopol® и Noveon® в качестве матриц происходит двумя способами: диффузией через гелевый слой полимера, образующийся при контакте с водной средой (гидрогель) и, одновременно, релаксацией матрицы, во время которой в набухшей матрице происходят конформационные изменения молекул карбополов, дающие усиление диффузионных процессов, определяющих высвобождение АФИ. Таким образом, гидратированный матричный слой контролирует проникновение воды в негидратированное ядро и диффузию активного вещества через гидратированную матрицу. В отличие от линейных полимеров Carbopol® и Noveon® не растворяются во время процесса высвобождения АФИ.

Рассмотрим факторы, влияющие на высвобождение активного ингредиента.

ТИП ПОЛИМЕРА

Неплотно кросс-сшитый карбопол Carbopol® 971P NF более эффективен для получения контролируемого высвобождения, чем плотно кросс-сшитый полимер Carbopol® 974P NF. Промежуточный вариант высвобождения препарата может быть получен совместной комбинацией обоих типов полимера. На Рисунке 3 схематично изложены данные по высвобождению кетопрофена из монокомпонентных и комбинированных карбомерных матриц.

 

УРОВЕНЬ ВВОДА ПОЛИМЕРА

Увеличение концентрации карбомера в рецептуре приводит к замедлению и более линейному высвобождению препарата. При низкой концентрациии высвобождение может быть более эффективно по сравнению с использованием эфиров целлюлозы в качестве матрицы.

ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Высвобождение из таблеток происходит в целом медленнее для препаратов с малорастворимыми в воде АФИ. Также высвобождение лекарственного препарата из матрицы может быть зависимо от среды растворения благодаря анионной природе полимера. Сам процесс набухания и образования гидрогеля не зависит от pH среды. Однако, необходимо отметить, что pH все-таки незначительно влияет на высвобождение препарата в различных средах, что показано на Рисунках 5 и 6. Таким образом, значимым параметром, влияющим на скорость высвобождения, является комбинация степени растворимости АФИ и ее зависимости от pH среды.

Особенностью профиля высвобождения препарата из матриц на карбополах является их синергетический эффект с ГПМЦ. Матрицы можно создавать как на основе только полимеров Carbopol®, так и в комбинации с ГПМЦ. Такие комбинированные матрицы обладают следующим рядом преимуществ: снижение общей концентрации полимеров и себестоимости; улучшение восприятия пациентом таблетки из-за ее меньшего размера; равномерная скорость высвобождения АФИ; гибкость при разработке рецептуры.

Синергетический эффект комбинированной матрицы может быть показан при применении с широким рядом АФИ различной растворимости. Таблетки могут быть получены как методом прямого прессования, так и влажной грануляцией с низко или среднедозируемыми АФИ. На Рисунках 7 и 8 показаны результаты высвобождения разных АФИ из таблеток, полученных влажной грануляцией. В буферной среде синергетическое межполимерное взаимодействие происходит за счет переплетения цепи ГПМЦ с набухшими частицами карбополов.

Также встречается синергетическое применение полимеров Carbopol® с другими ингредиентами для пролонгированного высвобождения, например ГПЦ, КМЦ натрия, альгинат натрия, ПЭО и метакриловый полимер.

Рассмотрим некоторые рекомендации по применению полимеров Carbopol® в рецептурах таблеток пролонгированного высвобождения. В зависимости от различных параметров самого АФИ профиль высвобождения препарата может варьироваться. Для высокодозируемых АФИ обычно рекомендуется использовать высокую концентрацию полимера. В случае если АФИ хорошо растворима, необходимо также увеличивать концентрацию полимера. Так для водорастворимых АФИ в качестве отправной точки расчета рецептуры можно использовать 10% концентрацию полимера в виде порошка (при влажной грануляции) и 25% полимера в виде гранул (при прямом прессовании). Низкой концентрации полимеров вполне достаточно для рецептур с малорастворимыми АФИ.

При высокорастворимых и высокодозируемых АФИ могут потребоваться иные подходы в связи с увеличением уровня полимера. Например, использование комбинированной полимерной матрицы или комбинированной технологии производства (добавление полимера внутри- и экстрагранулярно, покрытие матрицы и т.д.). Малорастворимые АФИ также могут быть использованы в рецептуре пролонгированных таблеток на основе карбомеров. На рынок уже выпущены препараты нифедипина, карбоната лития и мезаламина.

Важным моментом является ионная природа АФИ. Например, катионные вещества могут реагировать с полимерами Carbopol® и данное взаимодействие подразумевает ионизированнированную форму полимера, образующуюся в присутствии буферной среды. Одним из важных параметров является молярное соотношение АФИ к полимеру Carbopol®. Ионное взаимодействие может замедлять высвобождение активного вещества, а также обеспечивать свойства вкусомаскировки.

Ионное взаимодействие не происходит в случае, если АФИ по своей природе является катионным веществом. Примеры таких препаратов следующие: декстрометрофан, диэтилпропион, глюкозамин, метформин, метопролол и псевдоэфедрин.

Кислотная природа полимера Carbopol® может формировать внутренний pH в таблетке. Это явление очень важное для стабильности АФИ и свойств растворимости внутри матрицы.

БИОДГЕЗИВНЫЕ СВОЙСТВА

Полимеры Carbopol® и поликарбофил Noveon могут обеспечивать биоадгезивные свойства и/или контролируемое высвобождение. В научной литературе доступны многочисленные исследования в отношении использования данных полимеров в качестве биоадгезивов. Полимер Carbopol® 971P NF был включен в рецептуру сублингвальных таблеток доксициклина для обеспечения как свойств биоадгезии, так и замедленного высвобождения препарата. Рецептура сублингвальных таблеток Бупренорфина, содержащая полимер Carbopol® 974P NF, обеспечивает соответствующую силу мукоадгезии и высвобождение препарата.

Таким образом, полимеры Carbopol® и Noveon® обладают важными преимуществами при производстве пероральных твердых лекарственных форм, требующих модификации профиля высвобождения АФИ. Низкое содержание полимера в рецептуре (5-30%) позволяет уменьшить размер ядра таблетки и дает большую гибкость в модификации высвобождения. Также, благодаря структуре полимеров, их можно использовать в различных технологических стадиях, не опасаясь снижения их свойств.

Более подробную информацию о применении данных вспомогательных веществ вы сможете получить у менеджеров компании IMCD Russia и IMCD Ukraine.

СКАЧАТЬ СТАТЬЮ PDF

 

Задайте вопрос представителю компании:

Направить вопрос эксперту могут только зарегистрированные пользователи

Направить вопрос эксперту могут только зарегистрированные пользователи